PROF. DR. METİN ZORA

Synthesis of 5-ferrocenyl-4-((4-nitrophenyl)sulfenyl)-1H-pyrazoles by electrophilic cyclization 5-ferrosenil-4-((4-nitrofenil)sulfenil)-1H-pirazol türevlerinin elektrofilik halkalaşma tepkimesi ile sentezi

Pirazollerin tıbbi uygulamalarda önemli bir yapı olarak yer edinmesi, bu maddeyi içeren, biyolojik olarak aktif, yeni yapıların tasarımı ve sentezi üzerine yoğun çalışmalar yapılmasına yol açmıştır. Bir diğer tarafta da ferrosenlerin farklı yapılara dahil edilmesi, bu yapıların aktivitelerinin önemli biçimde arttığını göstermiştir. Ferrosen içeren pirazollerin ise birçok tümör hücrelerine karşı aktif olması gibi yeni kullanım alanları da oluşturabileceği düşünülmüştür. Bu nedenle, bu çalışmada 5-ferrosenil-4-((4-nitrofenil)sulfenil)-1H-pirazol türevlerinin, alkinik hidrazon ve 4-(nitrofenil)sulfenil klorür’ün elektrofilik halkalaşma tepkimesi ile sentezi çalışılmıştır. İlk olarak alkinik aldehit veya ketonlar çeşitli hidrazinler ile tepkimeye sokularak, bir seri alkinik hidrazonlar sentezlenmiştir. Daha sonra bu hidrazonlar elektrofilik olan 4-(nitrofenil)sulfenil klorür ile muamele edilerek, halkalaşma tepkimesi gerçekleşmiştir. Bu sayede 5-ferrosenil-4-((4-nitrofenil)sulfenil)-1H-pirazol, 5-ferrosenil-4-((4-nitro fenil)sulfenil)-3-metil-1H-pirazol ve 5-ferrosenil-4-((4-nitrofenil)sulfenil)-3-fenil-1H-pirazol türevleri, orta veya yüksek verimlerle elde edilmiştir.

Synthesis of 4-phenylselenyl-1H-pyrazoles by electrophilic cyclization 4-fenilselenil-1H-pirazol türevlerinin elektrofilik halkalaşma yöntemi ile sentezi

Bu çalışmada, ferrosen ve selenyumun pirazol yapılarına bağlanması, pirazol türevlerinin sahip oldukları biyolojik aktiviteleri arttırabileceğinden dolayı 5-ferrosenil/aril-4-(fenilselenil)-1H-pirazol türevlerinin sentezi araştırılmıştır. İlk olarak, başlangıç maddeleri olan proparjil aldehitler asetilen türevlerinden sentezlenmiştir. Sonra proparjil aldehitlerin hidrazinlerle reaksiyonları sonucu ilgili hidrazonlar oluşturulmuştur. Tepkime ortamında üretilen bu hidrazonlar daha sonra fenilselenil klorür ile elektrofilik halkalaşma reaksiyonlarına maruz bırakılarak tek basamakta 5-ferrosenil/aril-4-(fenilselenil)-1H-pirazol türevleri sentezlenmiştir. Sonrada tepkime koşulları farklı elektrofil, baz, sıcaklık ve çözücü kullanılarak optimize edilmiştir. En iyi sonuçlar oda sıcaklığında fenilselenil klorür ve NaHCO3 ile ferrosenil sübstiye pirazollar için DCM kullanılması ile aril sübstiye pirazoller için ise DCE kullanılması ile elde edilmiştir. Sonuç olarak bu projede asetilenik hidrazonların elektrofilik halkalaşmalarıyla bir seri 5-ferrosenil/aril-4-(fenilselenil)-1H-pirazol türevi tek basamakta orta ve yüksek verimlerde sentezlenmiştir.

Development of new methods for the synthesis of pyrazoles, 4-iodopyrazoles, isoxazoles and 1,2,4-oxadiazoles Pirazol, 4-iyodopırazol, ızoksazol ve 1,2,4-oksadiazollerin sentezi için yeni metotların geliştirilmesi

Pirazoller, izoksazoller ve 1,2,4-okzadiazoller gibi beşli halka yapısına sahip heteroaromatik bileşiklerin sentezi geniş uygulama alanlarından dolayı ilaç endüstrisi ve malzeme bilimi için oldukça önemlidir. Bu yapıların sentezi için birçok metot olmasına rağmen çok farklı biyolojik ve tıbbi özellikler göstermesinden dolayı yeni yöntemler bulunmaya devam etmektedir. Bu tezde, 4-iyotpirazoller, pirazoller, izoksazoller, 1,2,4-oksadiazoller ve/veya 1,2,4-oksadiazepinlerin sentezi için yeni metotlar geliştirilmiştir. Çalışmanın birinci bölümünde ?,ß-alkinik hidrazonların moleküler iyot ve bakır iyodür ile elektrofilik halkalaşma tepkimelerinden 4-iyotpirazoller ve pirazoller elde edildiği bulunmuştur. İlk olarak, proparjil aldehit ve ketonların hidrazinler ile tepkimesinden ?,ß-alkinik hidrazonlar hazırlanmıştır. Daha sonra ?,ß-alkinik hidrazonlar NaHCO3 ortamında moleküler iyot ile tepkimeye sokularak yüksek verimlerle 4-iyotpirazoller sentezlenmiştir. Aynı tepkime NEt3 varlığında bakır iyodur ile gercekleştirildiğinde ise yüksek verimlerle pirazoller elde edilmiştir. Bunlara ek olarak, ferrosenil substitüye 4-iyodopirazol ve pirazol türevleri de elektrofilik halkalaşma tepkimeleri kullanılarak hidrazonlarından sentezlenmiştir. İkinci bölümde ise proparjil aldehitlerin amidoksimlerle olan tepkimeleri araştırılmıştır. Bu tepkimeler çoğunlukla konjuge katılma ürünlerini üretmiştir. Sadece bir reaksiyonda düşük verimle yeni bir ürün izole edilmiş ve geçiçi olarak 7-pentil-3-fenil-1,2,4-okzadiazepin olarak tanımlanmıştır. İlginç olarak konjuge katılma ürünleri asidik ve bazik ortamlarda izoksazol ve 1,2,4-okzadiazol türevlerini üretmiştir. Konjuge katılma ürünleri HCl ile muamele edildiğinde iyi verimlerle izoksazolleri vermiştir. Diğer taraftan konjuge katılma ürünleri KOH ve NaH gibi bazlarla muamele edildiklerinde ise yüksek verimlerle 1,2,4-okzadiazolleri oluşturmaktadır. Konjuge katılma ürünlerinden izoksazol ve 1,2,4-okzadiazollerin oluşumu için mekanizma da önerilmiştir. Çalışmanın son bölümünde ise KOH ortamında proparjil aldehitlerin amidoksimlerle olan tepkimeleriyle tek balonda 1,2,4-oksadiazollerin sentezi araştırılmıştır. Beklenildigi üzere tek balondaki tepkimeler 1,2,4-oksadiazolleri üretmiştir. Tek balonda elde edilen oksadiazol verimleri iki basamaklı yönteme göre biraz düşük verimlerle gerçekleşse de tek balon yönteminde zaman ve kimyasal kazancı söz konusudur, çünkü bu yöntemde daha az saflaştırma gerekmektedir. Daha da önemlisi konjuge katılma ürünleri üretmeyen 3-ferrosenilpropanaldan tek balon yöntemi ile 5-ferrosenil-1,2,4-oksadiazollerin sentezi gerçekleştirilmiştir. Özetle, önemli faydalı biyolojik ve tıbbi aktiviteye sahip olabilecek pirazol, 4-iyotpirazol, izoksazol, 1,2,4-okzadiazol ve/veya 1,2,4-okzadiazpin türevleri yeni metotlarla sentezlenmiştir.

Synthesis of pyrroloquinoxalino-fused benzoxazepines and ester-containing iodopyridines Pirolokinoksalin içeren benzoksazepinlerin ve ester içeren iyodopirinlerin sentezi

Heterosiklik yapıların biyolojik ve tıbbi aktiviteye sahip olması, bu yapıların farmasötik uygulamalar için giderek artan bir ilgi ile çalışılmasını sağlamıştır. Bu nedenle, bu projede tek kap yöntemi ile yedili halka içeren moleküllerin sentezi üzerinde çalışılmıştır. Pirolo[2′,1′:3,4]kinoksalin[1,2-d][1,4]benzoksazepin türevlerinin sentezi için yeni bir metod geliştirilmiştir. İlk olarak, pirol bağlı anilin türevlerinin sentezi, daha sonra ise o-proparjil benzaldehit türevlerinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen anilin ve o-proparjil benzaldehit türevleri arasında gerçekleşen reaksiyon sonucu beş halkalı bir yapı olan, pirolokinoksalin içeren benzoksazepin molekülü tek kap yöntemi ile sentezlenmiştir. Benzoksazepin türevlerinin sentezi için, elektrofilik halkalaşma tepkimelerinin gerçekleşmesinde InCl3, Lewis asit katalizörü olarak kullanılmıştır. Çalışmanın ikinci kısmında, ester içeren iyodopiridin türevlerinin sentezi moleküler iyot yardımı ile gerçekleştirilmiştir. Proje süresince 5-iyodopiridin-2,3-dikarboksilat molekülü dimetil 2-(prop-2-inilamino)maleat molekülünün I2 ve NaHCO3 varlığında elektrofilik halkalaşma tepkimesi sonucunda sentezlenmiştir. Sentezlenen iyodopiridin molekülünün türevlendirilmesi Sonogashira eşleşme tepkimesi ile gerçekleştirilmiştir.

Synthesis of ferrocenyl substituted pyrazoles by Sonogashira and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions Sonogashira ve Suzuki-Miyaura çapraz kenetlenme tepkimeleri ile ferrosenil sübstitüye pirazolleri sentezi

İlginç kimyasal ve biyokimyasal özelliklerinden dolayı pirazoller heterosiklik bileşiklerin en önemli sınıflarından birini teşkil etmektedir. Sahip oldukları çeşitli biyolojik aktiviteleri incelemek amacıyla araştırmacılar yaklaşık bir yüzyıldır pirazol içeren yapılar üzerinde çalışmaktadır. Bu çalışmalardaki yeni ve önemli bir eğilim ise ferrosenil sübstitüye pirazoller üretmektir çünkü ferrosen yüksek kararlılık, düşük toksisite ve gelişmiş indirgenme-yükseltgenme özellikleri gibi nitelikleriyle organometalik ve biyoorganometalik kimya alanında yoğun bir ilgiyi üzerine çekmektedir. Ayrıca ferrosenil bileşiklere odaklı çalışmalardan şu ana kadar elde edilen sonuçlar oldukça gelecek vadedicidir. Bu nedenle bu proje pirazollerin temel yapısal özellileri ile ferrosen biriminin biraraya gelmesi sonucu potansiyel biyolojik aktivitelere sahip yeni türevlerin oluşturulmasını kapsamaktadır. Proje süresince 1-fenil-5-ferrosenil-4-iodo-1H-pirazol’ün terminal alkinler ve boronik asitler ile PdCl2(PPh3)2 katalizörlüğünde Sonogashira ve Suzuki-Miyaura çapraz kenetlenme tepkimelerine girmesiyle yeni pirazol türevleri sentezlenmiştir. Bu kenetlenme tepkimeleri literatürde iyi bilinen tepkimeler olmalarına rağmen çoklu-sübstitüye pirazoller ile ayrıntılı olarak çalışılmamışlardır. Bu da tepkimelerin tekrar incelenmesinin ve ürün verimlerini arttırmak için deney koşullarının optimize edilmesinin gerekliliğini ortaya çıkarmıştır.