PROF. DR. GÜLDEN F. GÖKÇAY

Mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluklarında kardiolojik değerlendirme

Di Mario ve Di Mario tarafından 1973 yılında ilk kez karnitinpalmitoil transferaz eksikliğinin tanımlanmasının ardından mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozuklukları en önemli kalıtsal hastalıklar arasında yerini almıştır. Bu grup içindeki hastalıklar ciddi malformasyonlar veya ani bebek ölümünden, asemptomatik erişkinlere kadar geniş bir spektrumu içeren klinik tablo ile prezente olabilirler. Yağ asidi oksidasyonu açlık ve katabolizma durumlarında önemli bir enerji kaynağı olduğu için yenidoğan dönemi, süt çocukluğu ve erken çocukluk çağında akut metabolik dekompansasyon ve ani ölümlerin önemli nedenlerinden biridir. Mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu olan kişilerde ani ölümlerin nedeni tam aydınlatılamasa da akut aritmilerin beklenmeyen ölümlerin bir kısmının altında yatan neden olduğu düşünülmektedir. Yağ asidi oksidasyon bozukluklarında biriken asilkarnitinlerin deterjan özellikleri toksisitelerini açıklayabilir. Amfifilik lipit yapıda olan uzun zincirli asilkarnitinler sarkolemmada elektrofizyolojik anormalliklere neden olmaktadır. Uzun zincirli asilkarnitinlerin sarkolemmaya hasar vererek aritmojenik etki gösterdiklerine inanılmaktadır. Uzun zincirli asilkarnitinlerin proaritmik etkilerinin farklı mekanizmalar üzerinden olduğu gözlemlenmektedir. Kardiyomiyopati çocuklarda ve erişkinlerde mortalitenin önemli nedenlerinden biridir. Miyokardiyal yapısal ve kontraktil proteinlerin kalıtsal bozuklukları haricinde çeşitli enerji metabolizması bozuklukları da kardiyomiyopatiye neden olur. Kardiyak enerji metabolizması bozuklukları mitokondrial oksidatif fosforilasyon bozukluklarıyla birlikte mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluklarıdır. Yağ asidi oksidasyon bozuklukları ve mitokondrial oksidatif fosforilasyon bozuklukları süt çocukluğu döneminde tanı alan kardiyomiyopatilerin yaklaşık % 15’inden sorumludur. Yağ asidi oksidasyon bozukluklarında esas klinik özelliklerden biri kardiyomiyopatidir. Kardiyak tutulum, bazı olgularda hipertrofik kardiyomiyopati bazı durumlarda ise dilate kardiyomiyopati şeklinde görülürken, hızla kötüye giderek belirgin kalp yetmezliğine neden olabildiği gibi zaman içerisinde ilerleyici seyir de gösterebilir. Kardiyomiyopati gelişimi uzun zincirli asilkarnitin esterlerinin toksik etkisiyle açıklanmaktadır. Ayrıca enerji metabolizmasında dengenin bozulması da etki göstermektedir. Bu çalışmada mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu hastalarında kardiyak patolojiler araştırıldı. Bu amaçla hastalarda elektrokardiyografi (EKG), 24 saat holter EKG ve ekokardiyografik incelemelerle değerlendirme yapılıp, kardiyak patolojilerin ilişkili olduğu etmenlerin belirlemesi hedeflendi. Çalışmada biyokimyasal incelemelerle mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu tanısı almış, bir kısmı enzimatik ya da moleküler analizlerle tanıları doğrulanmış 68 olgu dahil edilmiştir. Hastaların 33’ü kadın, 35’i erkektir, yaş ortalaması 5.95±8.30 yaş (medyan 6.00; dağılım 0.08 ? 41.00) bulunmuştur. Hastaların EKG, 24 saat holter EKG ve ekokardiyografi incelemeleri yapılarak elde edilen veriler hastaların yaşları, boyları ve vücut kitle indekslerine göre değerlendirilmiştir. Çalışmamızda farklı mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu hastalıklarında kardiyak patolojilerin sıklığı araştırılmıştır. Bu amaçla farklı mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu hastalıkları olan 68 olgu seçilmiştir. Araştırma sonucunda karnitin transporter bozukluğu hastalarında Leu363Pro (c.1088T>C) mutasyonunu taşıyan olgularda hem hipertrofik hem de dilate kardiyomiyopati görülebildiği, Leu363Pro (c.1088T>C) mutasyonunu homozigot taşıyan hastalarda dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati ve buna bağlı kalp yetmezliği görülme riskinin artmış olduğu sonucuna varıldı. Benzer şekilde Gly152Arg (c. 454G>C) mutasyonunu homozigot olarak taşımanın hipertrofik kardiyomiyopati riskini arttırdığı düşünülmektedir. Leu363Pro (c.1088T>C) mutasyonu ve Gly152Arg (c. 454G>C) mutasyonunun Karadeniz bölgesi için özel mutasyonlar olduğu fikri ortaya çıkmıştır. Aynı genotipe sahip hastaların farklı klinik özellikler gösterebildiği görülmüştür. Erken tanı ile tedavinin erken başlanması ve düzenli devam edilmesinin hastalarda saptanan kardiyomiyopati bulgularının düzelmesini sağladığı görülmüştür. Yenidoğan döneminde genişletilmiş yenidoğan taraması ile asemptomatik dönemde tanı alan hastalarımızın şikayetsiz izlenmesi yenidoğan taramasının önemini ortaya koymaktadır. Bugüne kadar bildirilmiş orta zincirli asil-koenzimA dehidrojenaz (MCAD) eksikliği hastalarının % 85’inde saptanan K304E mutasyonunun MCAD eksikliği hastalarımızda aynı sıklıkta gözlenmemesi bu grup hastalığın ülkemizde daha az sıklıkta görülmesine bağlanmıştır. Aritmi saptanan bir olgu haricinde MCAD eksikliği hastalarımızda ek kardiyak patolojiye rastlanmamıştır. Uzun zincirli asil-koenzimA dehidrojenaz (VLCAD) eksikliği hastalarımızın daha çok geç yaşta miyopatik tutulum ile başvurduğu bir hastanın ise yenidoğan döneminde semptom veren, erken başlangıçlı fenotipte olduğu gözlenmiştir. VLCAD eksikliği hastalarında ekokardiyografik değerlendirmede bir hastada hipertrofik kardiyomiyopati, bir hastada ise ventrikülde nonkompakte görünüm ile tip 2 atriyoventriküler blok saptanmıştır. Çoğunlukla başvuruda karaciğer disfonksiyonu olduğu gözlenen karnitin palmitoil transferaz I (CPT I) eksikliği hastalarından birinde asimetrik septal hipertrofi saptanmıştı. Multipl asil-koenzimA dehidrojenaz (MAD) bozukluğu olan hastalarımız en fazla erişkin yaşta miyopatik tutulumla prezente olurken 8 hastanın yenidoğan döneminde dismorfik bulguların eşlik etmediği fenotip ile, 1 hastanın ise yenidoğan döneminde kendini gösteren, dismorfik bulgularla beraber olan fenotipte olduğu görüldü. MAD eksikliği olan hastalardan erişkin yaşta başvuran 1 hastada supraventriküler erken vurular diğer 1 hastada ise sol ventrikül hipertrofisi saptanmıştı. Yenidoğan döneminde dismorfik bulguları olan hastada sol ventrikül hipertrofisi belirlenirken yenidoğan döneminde dismorfik bulgularla gitmeyen gruptan da bir olgu kardiyak patoloji nedeniyle kaybedilmişti. Beş olgu kardeşleri tanı aldıktan sonra yapılan aile taramasında tanı almıştı. Bu durum tanı alan hastalarda aile taraması yapılmasının gerekliliğini bir kez daha ortaya koymaktadır. Uzun zincirli 3-hidroksiasil KoA dehidrojenaz (LCHAD) eksikliği olan iki hastamızdan birinde dilate kardiyomiyopati saptanırken yenidoğan döneminde tanı alıp tedavi başlanan olgu şikayetsiz izlenmekteydi. Üç işlevli protein (MTP) eksikliği tanısı alan 1 hasta metabolik asidoz, solunum sıkıntısı, dilate kardiyomiyopati ve renal disfonksiyon tablosunun gelişmesinden kısa süre sonra kaybedildi. Kısa zincirli asil-koenzimA dehidrojenaz tanılı hastamız semptomsuz izlenmekteydi. Yağ asidi oksidasyon bozuklukları arasında özellikle karnitin transporter bozukluğu, MAD ve LCHAD/TPF eksikliklerinde kardiyak tutulum olabildiği görülmektedir. Bu vaka grubundan elde edilen bilgilere dayanılarak kardiyomiyopati veya aritmi gibi kardiyak patolojilerin olan hastalarda özellikle yenidoğan ve süt çocuklarında metabolik tarama testlerinin yapılması gerekliliği ortaya çıkmaktadır. Erken tanı ve tedavilerle klinik sonuçların yüz güldürücü olması genişletilmiş yenidoğan taramasının ve tanı alan hastalarda düzenli tedavinin önemini bir kez daha ortaya koymuştur.