DOÇ.DR. NEVİN ÇELEBİ

Biyolojik olarak parçalanabilen polimerler ile salbutamol sülfat içeren mikrokürelerin hazırlanması

Tez Konusu: Biyolojik Olarak Parçalanabilen Polimerler île Salbutamol Sülfat İçeren Mikrokürelerin Hazırlan ması. Adı Soyadı : Nurhan Erden Tez Yöneticisi: Nevin Celebi Anabil im Dalı: Farmasötik Teknoloji Yıl: 1993 Doktora ÖZET Farmasötik olarak kullanılan maddelerin denetimli salım sistemlerinde yaygın olarak kullanılmakta olan poli (laktik asit), poli (glikolik asit) ve bunların kopolimerleri gibi biyolojik olarak parçalanabilen polimerler biyolojik olarak geçimi idirler. Bu çalışmanın amacı, salbutamol sülfat içeren ve biyolojik olarak parçalanabilen mikroküreler hazırlamaktır. Salbutamol sülfat suda çözünür ve kronik solunum yolları hastalıklarının tedavisinde bronkodilatör olarak kullanılan etkin bir 3s adrenareseptor uyarıcısıdır. PLSA mikroküreleri, çift emülsiyon yöntemi ile hazırlanmıştır. Bu çalışmada üç kopolimer kullanılmıştır. Bunlars 50s50, 75s25 ve 85î15 PLGA* dır (laktik asidin, glikolik aside molar aranı). Formülasyonların hazırlanmasında üç bağımsız değişken (PVA konsantrasyonu, etken madde yükleme oranı ve T.C. YÜKSEKÖ?RETİM KURULU jelatin miktarı) esas alınarak 23 faktöriyel tasarım kullanıldı. Bağımlı değişkenler partikül büyüklüğü ve V. EMTO’dır, Biyolojik olarak parçalanabi len mikrakürelerde, salbutamol sülfatın salımı 37 ± 0.5°C’de, izotonik fosfat tamponunda inkübasyon yöntemi ile yapılmıştır, Salım verileri bir bilgisayar programı (DÎSS0L92. BAS) kullanılarak kinetik olarak değerlendirilmiştir. Partikül büyüklüğü ve dağılımı analizi, infrared partikül sayıcı (IPS) ile yapılmıştır. Mikrokürelerden etken maddenin salım hızı üzerine partikül büyüklüğünün etkisi anlamlı değildir. Bu, hazırlanan mikrokürelerin, standart bir elekten elenmiş olması ile açıklanabilir. En iyi in vitro salım profili, S5s 15 PLGA ile hazırlanan mikrokürelerle hazırlanmıştır. Polimer ve etken madde arasındaki etkileşme DSC ve FTIR analizleri ile incelenmiştir. 85:15 PLGA ile hazırlanan mikrakürelerde, etken maddenin amorf halde olduğu bulunmuştur. Mikrokürelerin, in vitro olarak parçalanması, F16 formülasyonu ile taramalı elektron mikroskobu (SEM) kullanılarak incelenmiştir. Zamanla porların büyüklüğünün arttığı ve içi boş delikler haline dönüşerek» parçalandığı bulunmuştur. -3- F16 formu lasyonunun salım profilinin, Baker ve Lonsdale tarafından önerilmiş olan modele uyum gösterdiği bulunmuştur. En iyi salım profilini, 4 gün boyunca salım yapan, 85:15 PLGA ile hasırlanan formülasyon göstermiştir. Bu formu lasyon; % 0.5 (a/h) PVA konsantrasyonu, % 20 etken madde, 0.1 gram jelatin içerir.

Hidrofilik matriks tipi tablet formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro salımlarının incelenmesi

– 101 – ÖZET Diltiazem HC1, anjina pektorls, aritmi ve hiper tansiyon tedavisinde kullanılan bir kalsiyum kanal blokeridir. Benzerlerine güre daha az yan etkileri bulunan diltiazem HCl’Un kullanılışı yaygındır. Ancak organizmada önemli ilk geciş etkisine uğraması ve dolayısıyla biyoyararlanımının düşük olusu, ilacın sık alımını gerektirmektedir. Bu çalışmada, hastanın ilaç alımını azaltmak ve konvansiyonel ilaca göre, daha uzun süreli terapötik kan seviyesini sağlamak Üzere diltiazem HCl’Un hidrofilik polimerler kullanılarak uzatılmış salım sağlayan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi amaçlanmıştır. Uygun hidrofilik polimer ve oranını seçmek üzere, düşük, orta ve yüksek viskozite derecesine sahip polimerler (HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M) kullanılmıştır. Diltiazem HC1 ile bu polimerlerin 1:05, 1:1, 1:2 oranlarında formülasyonları direkt basım tekniği ile düz çentiksiz 11 mm çapındaki tablet zımbası ile hidrolik preste basılmıştır. Bu formülasyonların in vitro salım deneyleri, USP XXII palet yöntemine göre 75 d/d dönüş hızında ve 37±0.5°C’de Uc farklı pH ortamı (pH 1.2, pH 4, pH 7.4) kullanılarak sekiz saat süre ile izlenmiştir. 3Z faktoriyel tasarım ile polimer tipi ve oranının önemi, Uç seviyede (düşük orta ve yüksek viskozite) ince lenmiştir. – 102 – In vitro salım sonuçlarına göre en uygun polimer HPMC K4M ve oranı 1:0.5 seçilmiştir. Diltiazem. HCl’Un salımı Üzerine farklı yardımcı maddelerin etkileri incelenerek uygun formlilasyonun geliştirilmesine çalışılmıştır. Sonuçta F14 formülasyonu en uygun formülasyon olarak bulunmuştur. In vitro salım verileri kullanılarak, tüm formil- lasyonlar salım kinetikleri ve mekanizmaları değerlendiril miştir. F4, F13 formülasyonları hariç, diğer formülasyonlların matriks kinetiğine (Q – Ht) uyum gösterdikleri bulun muştur. F6.F7, F9 ve F14 formUlasyonlarının salımlarının Fick’in difUzyon mekanziması, Fİ, F2, F3, F4, F5, F8, F10, Fil, F12, F13, F15 formulasyonlarının ise Anomali (Non- Fickian) salım mekanizması ile salım yaptıkları sap tanmıştır. Ayrıca DSC ile diltiazem HCl’ün polimer ve yardımcı maddelerle etkileşmeleri incelenmiştir. Laktoz ve magnezyum stearat hariç diğer maddelerle etkileşme tesbit edilmemiştir. Ancak diltiazem HC1 ‘ in laktoz ve magnezyum stearat ile etkileşebileceğine ait önbilgiler elde edilmiştir.